“让更多淋巴瘤患者受益于CAR-T细胞疗法”

　　“2020年3月，查出弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）并经历前期一次又一次治疗失败的打击后，我幸运地遇到了CAR-T细胞治疗产品，2021年11月初决定开始接受治疗，如今已恢复良好，准备出院。”2021年12月，复星凯特生物科技有限公司（以下简称：复星凯特）收到一封特别的书信。
　　自2021年6月22日，复星凯特靶向CD19的CAR-T产品阿基仑赛注射液（商品名奕凯达）正式获批上市后，引起全社会广泛关注。然而这款CAR-T产品到底是什么？为何能达到如此显著的治疗效果？该产品如何保证药品安全性、有效性、可及性？产品适用于哪类患者？近日，带着这些疑问，本报专访了复星凯特董事长梅璟萍。
　　记者：为何CAR-T细胞疗法会这么受关注？其在国内批准上市有着怎样的背景？
　　梅璟萍：2021年6月，国家药监局批准中国首个嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞药品奕凯达上市，为中国淋巴瘤患者带来全新治疗方案，这是中国癌症治疗领域的一项重大突破，所以受到广泛关注。
　　2013年，CAR-T肿瘤免疫疗法被美国权威科研杂志《Science》评为“2013年度十大科技突破之首”。与之相关的Yescarta是全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤CAR-T细胞药物。其为美国Kite公司开发的第一款靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品，曾先后获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定及优先审评资格。
　　2017年，美国FDA批准Kite公司Yescarta上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤。目前已经在全球38个国家上市，惠及5000多名患者。
　　2017年初，复星医药与美国Kite公司共同成立合资企业复星凯特。同年，复星凯特从Kite公司引进了全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta和工艺技术。此后，复星凯特严格遵循国家GMP管理规范，按照Kite公司的生产工艺和质控标准，顺利完成了Yescarta技术转移。奕凯达（阿基仑赛注射液）获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。这意味着中国正式进入CAR-T细胞治疗新时代。短短四年半时间里，复星凯特也完成了从成立到第一个CAR-T产品上市的高速跨越。
　　记者：CAR-T细胞疗法能达到显著治疗效果的原因是什么？
　　梅璟萍：人体内T细胞是天然免疫细胞，可自主清除包括感染和肿瘤细胞在内的非自我细胞。而肿瘤发生意味着患者自身的T细胞已不足以鉴别和清除肿瘤。CAR-T细胞技术则是通过导入能编码识别肿瘤特异抗原受体基因和帮助T细胞激活各基因片段的方式改造成为有特异杀伤活性的T细胞。这些改造后的T细胞经体外扩增培养后回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其特异杀伤力，致肿瘤于“死地”。
　　终端产品奕凯达即为针对每个患者个体化制定的CAR-T产品。其生产过程为：首先体外采集患者的T细胞，通过逆转录病毒进行基因转导，使T细胞表达CAR结构，分别在胞外区表达特异性识别CD19抗原蛋白结合域，在胞内表达CD28和CD3的共刺激信号域，最终制备为奕凯达；其次回输患者体内，精准识别肿瘤细胞（B细胞）表面的CD19抗原并被激活，CAR-T细胞在体内大量扩增，并迅速杀伤肿瘤细胞。产品具有起效更快，药物浓度峰值高的特点，对于复发或难治淋巴瘤治疗效果显著。
　　Yescarta全球多中心注册临床试验（ZUMA-1）研究结果显示，101例难治性大B细胞淋巴瘤患者接受Yescarta治疗，12个月结果显示后随访，总缓解率为83%，完全缓解率达58%。与常规治疗相比，CAR-T降低了73%的死亡风险。2021年12月，第63届美国血液学年会上公布的ZUMA-1研究随访5年数据显示，接受Yescarta治疗患者的5年总生存率达42.6%，且5年生存患者中，92%不需要额外抗癌治疗。
　　记者：公司在推进药品安全性、有效性、可及性方面是如何做的？
　　梅璟萍：在安全性方面，我们从“生产”和“医院”两端发力。生产端设置四层防护，即全部使用一次性耗材的密闭式生产工艺、开口制备步骤均在生物安全柜内操作、工作间回风口采用单向气流、生产后的危废物品全部灭活处理，实现生产洁净区和辅助区达到B+A级。医院端建立严格的合格治疗中心审计质量标准，对单采区域的单采设备、单采工作人员、程序管理文件和回输区域的治疗中心区域、治疗中心工作人员、设备、程序管理文件进行严格考核。对获得准入的治疗中心建立质量动态维护机制，在实施年度再审计基础上，对不符合要求的治疗中心及时实施暂停或退出。
　　在有效性方面，公司建立覆盖患者处方—预约—单采血装包—冷链运输到制备中心—单采包接受和检查—生产—产品放行和包装—冷链运输至治疗中心—回输及留院观察的“端到端”闭环式商业化全链条管理体系，实现全程专人负责。为实现对个体化定制活细胞药品的全链条质量管理，复星凯特开发了电子化管理系统，即鉴别链和监管链。一名患者一个生产批次，每位患者都拥有自己独特的标识码，保证产品始终在监控下，实现对产品全链条监控和管理，保证产品高质量安全生产。通过监管链条对所有涉及产品流向的关键节点进行实时跟踪，建立和运行管理流程把握时间节点，实现零差错运营。
　　在可及性方面，复星凯特对于使用奕凯达开展CAR-T治疗的医疗机构有着严格的培训认证流程。只有经过多模块培训考核、现场审计、实战演习直至综合评估合格后才能上报药监部门备案成为合作医疗机构，并接受其日常监管。目前复星凯特已与全国75家医院合作，建立了奕凯达细胞治疗中心，提供规范化的CAR-T治疗。同时，我们还在积极扩展奕凯达适应症。2021年，奕凯达用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的第二个适应症临床试验申请已被国家药监局批准并被纳入突破性治疗药物程序。
　　记者：CAR-T将如何定价？
　　梅璟萍：区别于传统药品制备方式，CAR-T产品定制化生产，出于人力成本和进口原料特殊性要求，其生产成本比较高。然而，奕凯达在中国上市时，定价不到全球其他市场价格的一半，为此复星凯特做了很大努力。相信随着产量增加、产能利用率持续提升、技术改进、各项成本进一步优化，CAR-T产品的成本也会得以不断优化。
　　同时，我们一方面积极在全国重点城市完成治疗中心认证，已覆盖75家医院，努力实现患者治疗可及。另一方面与商业保险、城市定制险等合作，希望通过更多的创新支付方式来增加药品可及性。目前，奕凯达已被纳入超过40项商业保险，包括平安人寿、平安健康、复星联合健康（超越保2020）、复星联合健康（药神一号2021）、众安保险、泰康保险、中国人民保险等；纳入20个省市的城市定制型商业补充保险（惠民保），比如长沙惠民保、苏州苏惠保、湖南爱民保、北京京惠保、山西晋惠保、重庆渝快保等。
　　我们希望通过社会各界的共同努力，让更多淋巴瘤患者受益于CAR-T细胞疗法。

□本报记者 宿志红